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先回答為什么疫苗研發(fā)周期特別長

首先是新藥/疫苗研發(fā)的常規(guī)實(shí)驗(yàn)周期長

疫苗研發(fā)和普通藥物研發(fā)很類似，無論從醫(yī)學(xué)倫理角度還是各國的醫(yī)療法規(guī)角度，新藥/疫苗的研發(fā)都要經(jīng)過漫長的過程。這包括：

1、實(shí)驗(yàn)室階段：體外實(shí)驗(yàn)（in vitro，圖一天藍(lán)色部分）、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（in vivo，圖一灰色部分）證明其安全性和有效性。也就是先用細(xì)胞活著活的生物組織樣本進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)某種藥物/疫苗的有效性可能。然后利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（如小白鼠、豚鼠、豬，甚至恒河猴等）進(jìn)一步證明其在動(dòng)物體內(nèi)的安全性和有效性。同時(shí)在這個(gè)階段通過反復(fù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)藥物/疫苗的有效劑量和致死劑量，比如LD50（半數(shù)致死量）和ED50（半數(shù)有效量）。這些數(shù)據(jù)將有助于未來開展臨床試驗(yàn)指導(dǎo)人體用藥的劑量。

2、臨床試驗(yàn)階段：這個(gè)階段共分為四期，前三期為藥物上市前的必要過程。

I期臨床試驗(yàn)（圖一淺紫色部分）：主要是安全性評價(jià)，同時(shí)還有一些藥理學(xué)的研究內(nèi)容。一般需要20-30位患者/志愿者。這一期需要搞清楚藥物的有效濃度和安全濃度，主要不良反應(yīng)，藥物在體內(nèi)的分布和代謝情況。對于疫苗而言，I期臨床試驗(yàn)主要是評價(jià)安全性和最低有效濃度。即通過實(shí)驗(yàn)觀察最低多少的濃度可以成功誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。

II期臨床試驗(yàn)（圖一紅色部分）：作為有效性的初步評價(jià)階段，要求不少于100例患者/志愿者。

III期臨床試驗(yàn)（圖一橙色部分）：擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)人群樣本量（不少于300例），對治療/預(yù)防作用進(jìn)行確證性研究。

完成III期臨床試驗(yàn)后，該國食藥監(jiān)局將對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行復(fù)核，評估藥物/疫苗是否復(fù)核上市標(biāo)準(zhǔn)。如果認(rèn)為可以上市，則在上市后開展IV期臨床試驗(yàn)（圖一深紫色部分）。這一期臨床試驗(yàn)的受試人群更大，要超過2000例。考察疫苗在廣泛應(yīng)用下的疾病預(yù)防效果和不良反應(yīng)。

減毒活疫苗的優(yōu)點(diǎn)：由于是活疫苗，所以接種后能持續(xù)刺激機(jī)體產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答，免疫效果較好，而且作用時(shí)間長。另外因?yàn)槭腔畹牟《?細(xì)菌，所以可以直接誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，不需要佐劑，也不需要對抗原蛋白進(jìn)行提純。所以總結(jié)起來就是效果好、工藝簡單。

減毒活疫苗的缺點(diǎn)：毒力減弱的病原體體可能通過變異又恢復(fù)了強(qiáng)大的致病力，即“毒力返祖”現(xiàn)象。例如脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗就曾經(jīng)出現(xiàn)過多次零星發(fā)生的毒力返祖現(xiàn)象，造成接受接種的兒童患病。另外還有保存條件要求比較高，需要全程冷鏈運(yùn)輸保存。也正是因此，許多國家逐步放棄了減毒活疫苗。

滅活疫苗可以理解為將病毒的尸體。將其注射到人體，這些病毒尸體不具有遺傳物質(zhì)，或者遺傳物質(zhì)已被破壞，所以無法造成人體的感染。但病毒的蛋白質(zhì)外殼可以誘導(dǎo)人體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，從而讓人產(chǎn)生相應(yīng)的疾病免疫力。例如我國曾長期使用的乙肝疫苗、流感裂解疫苗就是一種滅活疫苗。

滅活疫苗的優(yōu)點(diǎn)：使用上比減毒疫苗安全，沒有毒力返祖的風(fēng)險(xiǎn)。

滅活疫苗的缺點(diǎn)：它只誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，但是負(fù)責(zé)合成抗體的細(xì)胞只能對這種病原體保持一定時(shí)間的“記憶”，“忘記”以后免疫力就衰竭了。由于免疫效果弱所以需要多次接種（基礎(chǔ)+強(qiáng)化），并且產(chǎn)生抗體保護(hù)時(shí)間短，一般3-5年后需要再次接種。如乙肝疫苗在新生兒出生時(shí)基礎(chǔ)免疫一次，一個(gè)月和六個(gè)月的時(shí)候分別強(qiáng)化免疫各一次。而成年后還需要根據(jù)乙肝五項(xiàng)結(jié)果適時(shí)強(qiáng)化注射，才能在體內(nèi)維持足夠的抗體滴度，形成對乙肝病毒的有效防御力。

所以綜上所述，第一代疫苗雖然原理、制造工藝都比較簡單，但是有效性和風(fēng)險(xiǎn)很難做到有效的平衡，屬于正在被淘汰的技術(shù)。

2、第二代疫苗

主要代表就是亞單位疫苗和重組基因疫苗。

亞單位疫苗：通過雞胚或者工具細(xì)胞大量擴(kuò)增病毒，然后利用化學(xué)分解或有控制性的蛋白質(zhì)水解方法，提取病原體的特殊蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，篩選出的具有免疫活性的片段制成的疫苗。這里要注意和前一代滅活疫苗中的裂解疫苗做區(qū)分，裂解疫苗仍然是蛋白質(zhì)，而亞單位疫苗則是蛋白質(zhì)進(jìn)一步水解產(chǎn)生的可以誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的多肽片段。亞單位疫苗是將致病菌主要的保護(hù)性免疫原存在的組分制成的疫苗，所以也叫組分疫苗。

重組基因疫苗：無論是裂解病原體產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，還是進(jìn)一步分解產(chǎn)生的亞單位，這些能夠誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物都是由核酸引導(dǎo)合成的。所以科學(xué)家就開始嘗試把引導(dǎo)合成蛋白質(zhì)的基因片段植入到工具細(xì)胞中（基因重組技術(shù)），讓這些工具細(xì)胞海量生產(chǎn)相應(yīng)的蛋白質(zhì)。然后再收集、純化這些蛋白質(zhì)，也就得到重組基因疫苗。常用的工具細(xì)胞包括大腸桿菌、酵母菌等等，通過簡單、高效的發(fā)酵工業(yè)可以快速批量生產(chǎn)，成本比亞單位疫苗更低。

3、第三代疫苗

主要包括重組病毒載體疫苗和核酸疫苗。

重組病毒載體疫苗：將病毒負(fù)責(zé)誘導(dǎo)和成免疫原性蛋白質(zhì)/亞單位的基因片段找出來，然后嫁接到某種我們熟知的、沒有致病性或者致病性極微弱的病毒（例如腺病毒）上。探后利用載體病毒帶著基因片段進(jìn)入人體細(xì)胞，大量合成可以誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的蛋白質(zhì)/亞單位。這就等于綜合了減毒活疫苗和亞單位疫苗的優(yōu)勢，又避免了各自的短板。

重組病毒載體疫苗雖好，但畢竟還是活病毒，所以運(yùn)輸儲(chǔ)存有一定要求，對經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)可能還不太友好。例如我國獨(dú)立研發(fā)、具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重組埃博拉病毒病疫苗，雖然已經(jīng)獲批上市，但埃博拉病毒疫情主要還是在非洲。但非洲電力供應(yīng)不方便，很多部落地理距離遙遠(yuǎn)，長途冷鏈運(yùn)輸確實(shí)有一定難度。

核酸疫苗：包括DNA疫苗和mRNA疫苗兩種。就是將編碼某種抗原蛋白的病毒基因片段(DNA 或RNA ) 直接導(dǎo)入動(dòng)物體細(xì)胞內(nèi)， 并通過宿主細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)產(chǎn)生抗原蛋白， 誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生對該抗原蛋白的免疫應(yīng)答， 以達(dá)到預(yù)防和治療疾病的目的。兩者的區(qū)別在于DNA是先轉(zhuǎn)錄成mRNA再合成蛋白質(zhì)，mRNA則直接合成。

所以核酸疫苗具備了重組病毒載體疫苗的優(yōu)點(diǎn)，但又不是活病毒，沒那么嬌貴。

但是說到這里大家也不難發(fā)現(xiàn)，疫苗技術(shù)在進(jìn)步，但工藝越來越復(fù)雜，周期也相對比較長。

目前全球進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新冠病毒疫苗包括：

我國軍科院陳薇院士團(tuán)隊(duì)的重組腺病毒載體疫苗3月16日獲批展開臨床試驗(yàn)；

美國mRNA-1273型mRNA疫苗（3月16日獲批展開臨床試驗(yàn)）；

美國INO-4800型DNA疫苗（4月6日獲批展開臨床試驗(yàn)）。

以我國軍科院陳薇院士團(tuán)隊(duì)的重組腺病毒載體疫苗臨床試驗(yàn)為例，按照其中的具體描述，整個(gè)試驗(yàn)周期為9個(gè)月。單單是I期臨床試驗(yàn)就包括了：

1，主要測量指標(biāo)是在接種后7天的“0-7天內(nèi)的不良反應(yīng)”。

2，次要指標(biāo)是0-28天內(nèi)的不良反應(yīng)、6個(gè)月內(nèi)的嚴(yán)重不良反應(yīng)、抗S蛋白特異性抗體、抗SARS-CoV-2中和抗體、抗Ad5中和抗體、特異性T細(xì)胞反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室安全性指標(biāo)檢測變等。

所以中美的不同團(tuán)隊(duì)僅僅是在疫情發(fā)生后的四五個(gè)月就各自篩選出了可行的疫苗方案，并且進(jìn)入臨床試驗(yàn)，而且隨著時(shí)間推移，更多研究機(jī)構(gòu)的其他疫苗也紛紛開始進(jìn)入臨床試驗(yàn)。即便是這些疫苗有些失敗了，我們依舊還有很多其它選項(xiàng)。